아주대 연구팀, '약물 방출 시간과 위치' 설계·구현 기술 개발

설계자가 원하는 반응만 빠르고 정확하게

아주대 연구팀의 새로운 합성 공정을 통해 주황색의 비스하이드록시 트랜스-사이클로옥텐(bishydroxy-trans-cyclooctene, C2TCO)의 개선된 합성법과 이를 활용한 항체-페이로드 접합체의 활성 정밀 제어를 표현한 그림. 이 기술을 통해 암 치료, 정밀 진단 등 다양한 분야로의 확장이 가능할 것으로 기대된다.ⓒ 아주대 제공

아주대 연구팀이 생체 환경에서 약물의 방출 시간과 위치를 정밀하게 제어할 수 있는 기술을 개발했다. 앞으로 정밀 약물 전달 기술 및 바이오이미징 등에 활용될 것으로 기대된다.

26일 아주대학교는 첨단바이오융합대학·대학원 분자과학기술학과 소속 김은하·김욱·유태현 교수 공동 연구팀이 '비스하이드록시 트랜스-사이클로옥텐(C2TCO)'이라는 생체적합성 링커 화합물을 간단하고 효율적으로 합성하는 기술을 개발했다고 밝혔다.

이번 연구 성과는 최근 생물직교성 클릭 화학(Bioorthogonal Chemistry) 분야에서 전 세계적으로 주목받고 있는 '클릭-투-릴리즈(click-to-release)' 반응 기술의 획기적 진전을 의미한다.

생물직교성 클릭 화학은 우리 몸속에서 일어나는 복잡한 화학 반응들과는 무관하게 설계자가 원하는 반응만을 일으킬 수 있는 '똑똑한 화학 기술'이다. 이 기술은 우리 몸의 단백질이나 DNA처럼 중요하고 다양한 생체 분자들과는 부딪히지 않고, 꼭 정해진 두 물질끼리만 빠르고 정확하게 결합할 수 있도록 도와주는데, 이를 '생물직교성'이라 한다.

이는 마치 자동차 안에서 누구나 안전벨트를 쉽게 결합(클릭)시킬 수 있는 것처럼, 비교적 손쉽게 정해진 물질끼리의 반응이 일어날 수 있도록 도와준다는 점에서 매우 유용하다. 2022년 노벨화학상의 영예도 이 분야 연구자들에게 돌아간 바 있다.

그중에서도 '클릭-투-릴리즈(click-to-release)'라는 생물직교성 클릭 화학 기술을 사용하면, 설계자가 원하는 반응을 통해 약물이나 형광물질 같은 특정 물질을 원하는 시점과 장소에 '톡' 떨어뜨려 방출할 수 있다. 이러한 기술을 활용하면 복잡한 절차 없이 몸속에서 원하는 곳에만 정확하게 약을 전달하거나 특정 반응을 일으킬 수 있다. 항체에 약물을 달아 주사하고, 이 약물이 암 조직 주변에 도달했을 때 다른 약물을 복약, 두 물질이 반응을 일으키며 활성화되도록 설계할 수 있는 것.

아주대 연구팀은 기존의 클릭-투-릴리즈 시스템을 더욱 단순하고 효율적인 방식으로 구현해냈다. 클릭-투-릴리즈 반응에 활용되어 온 트랜스-사이클로옥텐(TCO)의 개량형인 생체적합성 링커 화합물 비스하이드록시 트랜스-사이클로옥텐(C2TCO)을 간단하면서도 안정적인 방식으로 합성하는데 성공한 것이다.

아주대 연구진은 또한 암세포 표면 단백질 PD-L1을 표적하는 치료용 항체(아테졸리주맙)에 세포 독성 약물(MMAE)을 연결한 항체-약물 접합체(ADC)를 개발했다. 이 접합체는 테트라진 처리 시 표적 부위에서만 약물을 정밀하게 방출할 수 있어, 부작용을 줄이고 약효를 극대화할 수 있는 장점이 있다. 연구팀이 수행한 실제 세포 실험에서 실제 약물 방출 후 강력한 암세포 사멸 효과를 보였다.

연구를 주도한 김은하 교수는 "이번 연구는 클릭-투-릴리즈 시스템을 이용한 생체환경에서의 항체-페이로드 접합체 활성 정밀 제어 기술의 실용화를 위한 첫걸음"이라며 "현재 기초연구 단계로 앞으로 관련 연구의 확장을 통해 암 치료, 정밀 진단 등 다양한 분야에 활용될 수 있을 것"이라고 말했다.

이어 "앞으로 비스하이드록시 트랜스-사이클로옥텐(C2TCO)을 활용한 다양한 생체분해형 화합물 개발과 함께, 항체 외에도 다양한 전달체에 적용할 수 있는 후속 연구를 진행할 계획"이라고 덧붙였다.

이번 연구는 '다중 면역형광 이미징을 위한 생체정밀 클릭-투-릴리즈 시약 C2TCO의 간편한 합성과 응용(An easy access to bioorthogonal click-to-release reagent bishydroxy-trans-cycloocten(C2TCO) and harnessed its rapid labeling and dissecting feature in multicycle imaging)'이라는 제목으로 저명 학술지 '바이오컨쥬게이트 케미스트리(Bioconjugate Chemistry)' 5월 온라인판 표지논문(Front Cover)으로 선정됐다.

아주대 대학원 분자과학기술학과의 박사후연구원 V. 아룬(Arun) 박사와 석박사 통합과정의 이민주·최홍서·이상우 학생이 공동 제1저자로 참여했고, 첨단바이오융합대학·대학원 분자과학기술학과의 김은하·김욱·유태현 교수가 교신저자로 함께 했다. 최준원 교수(첨단바이오융합대학·대학원 분자과학기술학과)는 공저자로 참여했다. 삼성미래기술육성사업, 글로벌기초연구실 사업, 중견연구자사업(연계 신진후속연구), 바이오의료기술개발 사업, 경기도 지역협력연구센터(GRRC), 아주대학교 교내연구비 사업의 지원을 통해 수행됐다.